Onderdrukken van proteïne bij muizen vernietigt ophopingen eiwitten parkinson
Een wezenlijk kenmerk van de ziekte van Parkinson zijn de lichaampjes van de proteïne alpha-synucleïne - Lewy bodies genaamd - die zich ophopen in het deel van de hersenen dat de motorische functies controleert, en die neuronen vernietigen die dopamine produceren. Natuurlijke processen kunnen die lichaampjes niet verwijderen, en ook de medische wetenschap heeft nog geen oplossing gevonden. Neurologen van het Georgetown University Medical Center (GUMC) hebben nu ontdekt dat in muismodellen het onderdrukken van een molecule, USP13, leidt tot het verdwijnen en het weg blijven van de Lewy bodies.
Het team van het GUMC had ontdekt door onderzoek bij muizen en in menselijke hersenen, dat de proteïne USP13 de "tags" verwijderde van alpha-synucleïne, tags die aanduiden dat de proteïne opgeruimd moet worden. Als gevolg daarvan wordt de proteïne niet weggewerkt door de proteasomen, de opruimingsmechanismen voor proteïnen van de cel, en hopen de giftige lichaampjes van alpha-synucleïne zich op in het zenuwstelsel.
De tag die door USP13 verwijderd wordt, heet ubiquitine, een klein proteïne dat in bijna alle weefsels van eukaryoten voorkomt - het is ubiquitair, alomtegenwoordig, vandaar de naam. Ubiquitine heeft verschillende functies, waaronder ook het voorbestemmen van proteïnes voor afbraak.
"Deze studie voert nieuw bewijs aan dat USP13 de ontwikkeling en opruiming van Lewy body proteïneklonters beïnvloedt, wat doet veronderstellen dat het als doelwit nemen van USP13 een therapeutische doelstelling kan zijn voor de ziekte van Parkinson en andere gelijkaardige vormen van neurodegeneratieve ziekten" zei dokter Xiaoguang Liu in een persmededeling van GUMC. Liu is de leidster van het nieuwe onderzoek en een assistent professor neurologie aan GUMC.
Er zijn drie vormen van motorische stoornissen die geassocieerd zijn met een ophoping van alpha-synucleïne: parkinson, Lewy-body-dementie en meervoudige of multisysteematrofie.
Autopsieën
Parkine is een enzym uit de familie van ubiquitine ligase enzymen. Dat zijn proteïnen die een ander enzym "recruteren", een E2 ubiquitine conjugatie enzym dat geladen is met ubiquitine, die dan een proteïne-substraat herkennen, en vervolgens meewerken aan of direct zorgen voor de transfer van de ubiquitine van de E2 naar het substraat.
Ubiquitinatie is een proces waarin moleculen gelabeled of getagd worden met ubiquitine, en dan verwezen worden naar de cellulaire machines die hen afbreken. USP13 staat bekend als een de-ubiquitinatie enzym, dat de ubiquitine-tags verwijderd van proteïnen, en USP13 maakt parkine onwerkzaam door het verwijderen van de tags. En het verlies van de functie van parkine leidt tot genetische overgeërfde vormen van de ziekte van Parkinson.
De studie begon met lijkschouwingen van mensen die hun hersenen aan de wetenschap hadden geschonken, onder wie 11 met de ziekte van Parkinson en een controlegroep van 9 mensen zonder parkinson. Uit de autopsieën, die 4 tot 12 uur na de dood plaatsvonden, bleek dat er veel meer USP13 aanwezig was in de middenhersenen van de patiënten met parkinson in vergelijking met de controlegroep.
"De overmatige uitdrukking van USP13 in post-mortem hersenen met de ziekte van Parkison was nog nooit ontdekt voor dit onderzoek. De aanwezigheid ervan wijst erop dat deze molecule het vermogen van parkine kan verminderen om proteïnen te taggen met ubiquitine, of ubiquitine kan wegnemen van bepaalde moleculen, zoals alpha-synucleïne, wat resulteert in de accumulatie van giftige klonters in de hersenen", zei doctor Charbel Moussa. Moussa is de "senior" onderzoeker van de nieuwe studie, en het hoofd van het Translational Neurotherapeutics Program van GUMC.
Studies in muismodellen met de ziekte van Parkinson toonden vervolgens aan dat het uitschakelen van het gen voor USP13 de ubiquitinatie en vernietiging van alpha-synucleïne deed toenemen. De onderzoekers stelden ook vast dat het uitschakelen van USP13 de muizen ook beschermde tegen de door alpha-synucleïne veroorzaakte dood van dopamine producerende zenuwcellen. De muizen hadden verbeterde motorische functies, er was een toename van het parkine-enzym en de alpha-synucleïne werd verwijderd.
"Evenwicht tussen ubiquitinatie en de-ubiquitinatie"
De onderzoekers ontdekten ook dat een van de nieuwere therapieën die bestudeerd worden bij mensen met parkinson, nilotinib, beter werkt als USP13 uitgeschakeld was.
"Onze ontdekking wijst er duidelijk op dat het onderdrukken van USP13 een strategische stap is in het activeren van parkine, en in het tegengaan van de de-ubiquitinatie van alpha-synucleïne, om zo het wegruimen van giftige proteïnen te doen toenemen", zei doctor Moussa. "Onze volgende stap is het ontwikkelen van een kleine molecule die USP13 onderdrukt, om die te gebruiken in combinatie met nilotinib om het wegruimen van de proteïnen te maximaliseren bij parkinson en andere neurodegeneratieve ziekten."
"Voor zover we weten, zijn deze gegevens de eerste die de rol verduidelijken die USP13 speelt bij neurodegeneratie", zei dokter Liu, die ook suggereerde dat andere neurodegenerative ziekten waarbij proteïneklonters een rol spelen, zoals alzheimer, een gelijkaardige pathologie zouden kunnen hebben.
"Het opruimen van neurotoxische proteïnen, waaronder alpha-synucleïne, kan afhangen van het evenwicht tussen ubiquitinatie en de-ubiquitinatie", zo zei ze.
De studie van het team van Liu en Moussa is gepubliceerd in "Human Molecular Genetics".