Nobelprijs voor Geneeskunde gaat naar ontdekking receptoren voor temperatuur en tast: TRP- en Piezo-kanalen 

Ons vermogen om warmte, koude en druk te voelen, is essentieel om te overleven en onderbouwt onze interactie met de wereld rondom ons. In ons dagelijks leven beschouwen we die gewaarwordingen als vanzelfsprekend en denken we er niet over na, maar hoe worden die zenuwimpulsen in gang gezet, zodat we temperatuur en druk kunnen waarnemen? Het is op die vraag dat David Julius en Ardem Patapoutian een antwoord hebben gegeven.

De ontdekkingen van de laureaten verklaren hoe warmte, koude en tast signalen kunnen in gang zetten in ons zenuwsysteem. De wetenschappers identificeerden ionenkanalen die een belangrijke rol spelen bij veel fysiologische processen en ziekten. 

Ardem Patapoutian gebruikte cellen die gevoelig zijn aan druk om een nieuwe klasse van sensoren te ontdekken die reageren op mechanische prikkels in de huid en de inwendige organen. 

David Julius gebruikte capsaïcine – het bestanddeel in chilipepers dat de brandende gewaarwording geeft - om een sensor te identificeren in de zenuwuiteinden van de huid die reageert op warmte. 

Deze baanbrekende ontdekkingen vormden het startsein voor intens onderzoek dat leidde tot een snelle toename van onze kennis over hoe ons zenuwstelsel warmte, koude en mechanische prikkels waarneemt. De laureaten van de Nobelprijs hebben essentiële ontbrekende schakels gevonden in onze kennis van de complexe interactie tussen onze zintuigen en onze omgeving. 

In 'Nieuwe feiten' op Radio 1 gaf professor Thomas Voets van het VIB-KU Leuven Laboratorium voor ionenkanaalonderzoek meer uitleg over de ontdekkingen die nu bekroond zijn. 

De originele ontdekking waarvoor David Julius nu de Nobelprijs heeft gekregen, dateert van 1997, bijna 25 jaar geleden dus, zei Voets, die van Ardem Patapoutian is iets recenter en dateert van een goede tien jaar geleden. 

Voor hun ontdekkingen was niet precies bekend hoe we druk, temperatuur en pijn konden voelen. Wat wel geweten was, was dat er sensorische zenuwen zijn, dat zijn zenuwen die uitlopers hebben tot in de huid, tot in de ogen, tot in de binnenkant van de mond. Die nemen daar allerlei prikkels op en zorgen voor wat we het gevoel of de tastzin noemen, in wetenschappelijke termen somatosensatie, zei Voets. 

Wat niet geweten was, was hoe die zenuwen in staat zijn om allerlei prikkels te detecteren en die prikkels van elkaar te onderscheiden, gaande van zachte en hardere aanrakingen tot hoge en lage temperaturen. 

En dat is wat deze wetenschappers ontdekt hebben, de moleculen die instaan voor het detecteren van die signalen, de zogenoemde receptoren. Het gaat dus om de 'moleculaire machine', zei Voets, die je kan vergelijken met een alarmsysteem bestaande uit een bekabeling met aan het uiteinde een detector, bijvoorbeeld voor brand of glasbreuk. Julius en Patapoutian hebben de moleculaire equivalenten van die sensoren, van die detectoren ontdekt. 

Het is een belangrijke ontdekking aangezien evolutionair het voelen van zowel mechanische prikkels - dat je bijvoorbeeld je vinger ergens tussen klemt - als van te hoge temperaturen essentieel is om te overleven, zei Voets. Bovendien is na hun ontdekkingen gebleken dat er veel gelijkaardige moleculen zijn die instaan voor het hele palet van wat we kunnen voelen, niet alleen kokend heet maar ook warm en koud en fris, niet alleen zachte aanrakingen maar ook hele sterke mechanische prikkels. Alles wat we kunnen voelen, begint met dit soort moleculen. 

Nu we die moleculen in kaart hebben gebracht, kan er ook onderzoek gedaan worden naar middelen die er op inwerken. 

De belangrijkste onderzoeken naar medicijnen die inwerken op dit soort receptoren, gebeuren op het vlak van pijn, zei Voets. Het probleem kan ontstaan wanneer die receptoren ontregeld raken en te actief zijn, waardoor iemand chronische pijn kan hebben zonder dat er echt een gevaar is. 

Sinds de ontdekking is er dan ook heel veel onderzoek gedaan naar het vinden van moleculen die de werking van die sensoren kunnen bijregelen. Veel laboratoria zijn daar mee bezig, ook dat van Voets en ook de farmaceutische industrie, maar op dit ogenblik heeft dat nog niet geleid tot een middel dat al te verkrijgen is. 

Er is wel grote hoop dat er in de komende jaren een middel zal gevonden worden dat een alternatief kan zijn voor de huidige pijnstillers, die bijvoorbeeld verslavend kunnen zijn. Gedacht wordt dat een middel dat op de sensoren inwerkt, geen verslaving zou opwekken maar wel een heel krachtige pijnstiller zou kunnen zijn, zei Voets. Maar daarop heeft men dus niet gewacht om deze baanbrekende ontdekkingen te bekronen met een Nobelprijs, zo besloot hij. 

David Julius werd in 1955 geboren in New York. Hij behaalde zijn doctoraat in 1984 aan de University of California, Berkeley en verrichtte  postdoctoraal onderzoek aan de Columbia University in New York. In 1989 werd hij gerecruteerd door de University of California, San Francisco, waar hij nu professor is.

Ardem Patapoutian werd in 1967 geboren in de Libanese hoofdstad Beiroet. In zijn jeugd verhuisde hij van het door oorlog verscheurde Beiroet naar Los Angeles. Hij behaalde zijn doctoraat in 1996 aan het California Institute of Technology in Pasadena en verrichtte postdoctoraal onderzoek aan de University of California, San Francisco. Sinds 2000 werkt hij bij Scripps Research in La Jolla in Californië, waar hij nu professor is. Sinds 2014 is hij Howard Hughes Medical Institute Investigator.

Een van de grote mysteries waar de mensheid mee geconfronteerd wordt, is de vraag hoe we onze omgeving gewaarworden. De mechanismen achter onze zintuigen prikkelen al duizenden jaren onze nieuwsgierigheid, bijvoorbeeld hoe licht gedetecteerd wordt door onze ogen, hoe geluidsgolven onze binnenoren beïnvloeden en hoe verschillende chemische samenstellingen door de interactie met receptoren in onze neus en mond reukzin en smaak veroorzaken. 

Er zijn nog andere manieren waarop we de wereld rondom ons waarnemen. Stel je voor dat je op een warme zomerdag blootvoets over een grasperk wandelt. Je kunt de warmte van de zon voelen, de zachte streling van de wind en de individuele grassprietjes onder je voeten. Die impressies van temperatuur, tast en beweging zijn essentieel om ons te kunnen aanpassen aan de constant veranderende omgeving. 

In de 17e eeuw stelde de filosoof René Descartes zich draden voor die verschillende delen van de huid verbonden met de hersenen. Op die manier zou een voet die in aanraking komt met open vuur, een mechanisch signaal naar de hersenen sturen.

Latere ontdekkingen toonden het bestaan aan van gespecialiseerde sensoriële zenuwcellen die veranderingen in onze omgeving registreren. De Amerikaanse fysiologen Joseph Erlanger en Herbert Gasser kregen in 1944 de Nobelprijs voor Geneeskunde voor hun ontdekking van verschillende soorten sensoriële zenuwvezels die reageren op verschillende prikkels, zoals bijvoorbeeld op pijnlijke en niet-pijnlijke aanrakingen. 

Sindsdien is aangetoond dat zenuwcellen sterk gespecialiseerd zijn voor het waarnemen en doorgeven van verschillende soorten prikkels, wat een genuanceerde waarneming van onze omgeving toelaat, zoals bijvoorbeeld ons vermogen om met onze vingertoppen verschillen te voelen in de structuur van oppervlakken of het vermogen om een aangename warmte van pijnlijke hitte te onderscheiden. 

Voor de ontdekkingen van Julius en Patapoutian bleef er echter een fundamentele vraag onbeantwoord in onze kennis van hoe het zenuwsysteem onze omgeving voelt en interpreteert: hoe worden mechanische prikkels en temperatuurprikkels in het zenuwsysteem omgezet in elektrische impulsen?

In het tweede deel van de jaren 90 zag David Julius aan de University of California, San Francisco, de mogelijkheid om grote vooruitgang te boeken door te analyseren hoe de chemische verbinding capsaïcine de brandende gewaarwording veroorzaakt die we voelen als we in contact komen met chilipepers. 

Het was al geweten dat capsaïcine zenuwcellen activeert die pijngewaarwording veroorzaken, maar hoe deze chemische stof die functie uitoefende, was een onopgelost raadsel. 

Julius en zijn medewerkers creëerden een bibliotheek van miljoenen DNA-fragmenten die overeenstemden met genen die tot expressie komen in de sensoriële zenuwen die kunnen reageren op pijn, warmte en druk. De onderzoekers hadden als hypothese dat die bibliotheek een DNA-fragment zou bevatten dat codeert voor het eiwit dat in staat is te reageren op capsaïcine. 

Ze brachten individuele genen tot uitdrukking in gekweekte cellen die normaal niet reageren op capsaïcine en na een intensieve, moeizame zoektocht identificeerden ze één enkel gen dat cellen gevoelig voor capsaïcine kon maken. Het gen voor het waarnemen van capsaïcine was gevonden. 

Verdere experimenten brachten aan het licht dat het gen in kwestie codeerde voor een nieuw ionenkanaal-eiwit en deze pas ontdekte capsaïcine-receptor werd later TRPV1 genoemd. Toen Julius het vermogen van het eiwit onderzocht om te reageren op warmte, realiseerde hij zich dat hij een warmtegevoelige receptor had ontdekt die geactiveerd wordt bij temperaturen die als pijnlijk ervaren worden. 

De ontdekking van TRPV1 was een belangrijke doorbraak die leidde tot de ontdekking van bijkomende temperatuurgevoelige receptoren. Onafhankelijk van elkaar gebruikten zowel Julius als Patapoutian de chemische samenstelling menthol om TRPM8 te identificeren, een receptor die geactiveerd wordt door koude. 

Vervolgens werden nog bijkomende ionenkanalen die verwant zijn aan TRPV1 en TRPM8 geïdentificeerd en die bleken geactiveerd te worden door verschillende temperturen. Veel laboratoria zetten onderzoeksprogramma's op om de rol van deze kanalen in de gewaarwording van temperaruur te onderzoeken waarbij ze genetisch gemanipuleerde muizen gebruikten die deze pas ontdekte genen misten. 

De ontdekking van TRPV1 door David Julius was de doorbraak die ons toegelaten heeft te begrijpen hoe verschillen in temperatuur elektrische signalen  kunnen opwekken in het zenuwstelsel.   

Terwijl de mechanismen achter de gewaarwording van temperatuur duidelijk werden, bleef het onduidelijk hoe mechanische prikkels omgezet konden worden in onze zintuigen voor tast en druk. 

Onderzoekers hadden eerder mechanische sensoren gevonden in bacteriën, maar de mechanismen achter de tastzin van gewervelden bleven onbekend. Ardem Patapoutian, die werkte aan Scripps Research in Californië, wilde deze onvindbare receptoren die geactiveerd worden door mechanische prikkels vinden. 

Patapoutian en zijn medewerkers identificeerden eerst een cellijn die een meetbaar elektrisch signaal afgaf als individuele cellen gepord werden met een micropipet. 

De onderzoekers gingen ervan uit dat de receptor die geactiveerd wordt door mechanische kracht een ionenkanaal was, en in de volgende stap werden 72 kandidaatgenen geïdentificeerd die codeerden voor mogelijke receptoren. 

Die genen werden een na een gedesactiveerd om het gen te ontdekken dat verantwoordelijk was voor 'mechanosensitiviteit' in de bestudeerde cellen. Na een moeilijke zoektocht slaagden Patapoutian en zijn team erin één enkel gen te identificeerden dat de cellen ongevoelig maakte voor het gepor met een micropipet als het gedesactiveerd werd. 

Het team had een nieuw en volkomen onbekend ionenkanaal ontdekt dat gevoelig is voor mechanische prikkels, en het kreeg de naam Piezo1, naar het Griekse woord voor druk. 

Doordat het leek op Piezo1 werd een tweede gen ontdekt dat Piezo2 genoemd werd. Er werd ontdekt dat sensoriële zenuwen hoge niveaus van Piezo2 tot uitdrukking brachten en uit verder studies bleek met zekerheid dat Piezo1 en Piezo2 ionenkanalen zijn die direct gactiveerd worden door het uitoefenen van druk op de membranen van de cellen. 

De doorbraak van Patapoutian leidde tot een reeks van studies van zijn team en andere teams die aantoonden dat het Piezo2-ionenkanaal essentieel is voor de tastzin. 

Verder werd aangetoond dat Piezo2 een sleutelrol speelt in de enorm belangrijke proprioceptie of positiezin, het vermogen om de eigen lichaamshouding en beweging te voelen. Verdere studies hebben aangetoond dat Piezo1- en Piezo2-kanalen nog bijkomende belangrijke fysiologische processen regelen, onder meer de bloeddruk, de ademhaling en de controle over de urineblaas. 

De baanbrekende ontdekkingen van de TRPV1-, TRPM8- en Piezo-kanalen door de laureaten van de Nobelprijs van dit jaar hebben ons teogelaten te begrijpen hoe warmte, koude en mechanische druk de zenuwimpulsen kunnen in gang zetten die ons toelaten de wereld rondom ons waar te nemen en ons er aan aan te passen. 

De TRP-kanalen zijn essentieel voor ons vermogen om temperatuur waar te nemen, de Piezo2-kanalen geven ons onze tastzin en het vermogen om de positie en beweging van onze lichaamsdelen te voelen. 

TRP- en Piezo-ionenkanalen spelen ook een rol bij talrijke bijkomende fysiologische functies die afhankelijk zijn van het voelen van temperatuur of mechanische prikkels. 

Momenteel wordt er intensief onderzoek verricht dat zijn oorsprong vindt in de ontdekkingen van Julius en Patapoutian, en dat zich toespitst op het verduidelijken van de functie van de kanalen bij een reeks van verschillende fysiologische processen. Die kennis wordt ook gebruikt om behandelingen te ontwikkelen voor een groot aantal aandoeningen, waaronder chronische pijn.