Voorstelling van V-ATPase (de grote blauw-witte structuur links boven) op een synaptisch blaasje.
C. Kutzner, H. Grubmüller and R. Jahn/Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences

Verrassende ontdekking over zoogdierhersenen: essentieel enzym neemt soms urenlange pauzes

Een team onder leiding van de Københavns Universitet heeft een 'ongelooflijke' ontdekking gedaan over de hersenen van zoogdieren: een essentieel enzym dat signalen tussen hersencellen mogelijk maakt, schakelt zich willekeurig aan en uit en neemt zelfs urenlange 'werkpauzes'. De ontdekking kan een grote impact hebben op onze kennis over de werking van de hersenen en de ontwikkeling van geneesmiddelen.  

In onze hersenen sturen miljoenen neuronen - zenuwcellen - constant boodschappen naar elkaar om gedachten en herinneringen te vormen en ons toe te laten onze lichamen te bewegen zoals we dat willen. Als twee neuronen een boodschap uitwisselen, worden neurotransmitters of overdrachtstoffen van één neuron overgebracht naar een ander met behulp van een uniek enzym.  

Dit proces is cruciaal voor neuronale communicatie en het overleven van alle complexe organismen. Tot nu dachten wetenschappers overal ter wereld dat dit enzym heel de tijd werkzaam was om constant essentiële signalen over te brengen. Maar dat blijkt helemaal niet het geval. 

Onderzoekers van de afdeling scheikunde van de Københavns Universitet hebben een baanbrekende methode gebruikt om het enzym van nabij te bestuderen en ontdekt dat zijn activiteit met willekeurige tussentijden stopgezet of voortgezet wordt, wat ingaat tegen wat eerder gedacht werd. 

"Dit is de eerste keer dat iemand deze enzymen van de zoogdierhersenen bestudeerd heeft één molecule per keer en we zijn overdonderd door het resultaat", zei professor Dimitrios Stamou die de leiding had over het onderzoek."In tegenstelling met wat algemeen gedacht werd en ook in tegenstelling met vele andere eiwitten, konden deze enzymen stoppen met werken gedurende minuten tot wel uren. En toch zijn de hersenen van mensen en andere zoogdieren als bij wonder in staat te functioneren." 

Tot nu werden dergelijke studies uitgevoerd met erg stabiele enzymen van bacteriën. Met de nieuwe methode onderzochten de wetenschappers voor het eerst zoogdier-enzymen die geïsoleerd werden uit de hersenen van ratten. Hun studie heeft deze week de cover van het gezaghebbende wetenschappelijke tijdschrift Nature gehaald.  

Een zenuwcel met haar uitlopers, die signalen naar en van de cel brengen.
Gerry Shaw/Wikimedia Commons/CC BY-SA 3.0

Verstrekkende gevolgen voor neuronale communicatie

Zoals gezegd communiceren neuronen met neurotransmitters. Om boodschappen over te brengen tussen twee neuronen, worden er eerst neurotransmitters gepompt in kleine membraanblaasjes, die synaptische vesikels of synaptische blaasjes genoemd worden. De blaasjes fungeren als vaatjes die de neurotransmitters opslaan en ze slechts loslaten tussen de twee neuronen als het tijd is om een boodschap te sturen. 

Het enzym dat centraal staat in deze studie en dat V-ATPase heet, is verantwoordelijk voor het leveren van de energie voor de neurotransmitter-pompen in deze blaasjes. Zoder het enzym zouden er geen neurotransmitters in de opslagvaatjes gepompt worden en de vaatjes zouden niet in staat zijn boodschappen tussen neuronen over te brengen. 

De nieuwe studie toont echter aan dat er in elk blaasje slechts één enzym aanwezig is. Als dit enzym stopt met werken, zou er geen energie meer zijn om neurotransmitters in de blaasjes te pompen. Dit is een volledig nieuwe en onverwachte ontdekking, zeggen de onderzoekers. 

"Het is bijna onbegrijpelijk dat het extreem kritieke proces van het laden van neurotransmitters in de opslagvaten overgelaten wordt aan slechts één molecule per vaatje. Vooral als we vaststellen dat deze moleculen 40 procent van de tijd uitgeschakeld zijn", zei Stamou. 

De bevindingen roepen veel intrigerende vragen op. "Betekent het uitschakelen van de energiebron van de vaatjes dat veel van hen inderdaad geen neurotransmitters bevatten? Zou een groot aandeel van lege vaatjes een belangrijke impact hebben op de communicatie tussen neuronen? Als dat zo is, zou dat dan een 'probleem' zijn dat neuronen dankzij de evolutie hebben kunnen omzeilen of zou het een volledig nieuwe manier kunnen zijn om belangrijke informatie in de hersenen op te slaan? Enkel de tijd zal het leren", zei Stamou. 

Een gekweekte zenuwcel van een rat.
ZEISS Microscopy/Wikimedia Commons/CC BY-SA 2.0

Een revolutionaire methode om geneesmiddelen gericht op V-ATPase te screenen

Het V-ATPase enzym is een belangrijk doelwit voor geneesmiddelen, omdat het een cruciale rol speelt bij kanker, de uitzaaiing van kanker en verschillende andere levensbedreigende ziekten. V-ATPase is dus een potentieel lucratief doelwit voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen kanker.

De bestaande testen om middelen gericht op V-ATPase te screenen, zijn gebaseerd op het gemiddelde van het signaal van miljarden enzymen. Het gemiddelde effect van een geneesmiddel kennen, volstaat als het enzym in de loop van de tijd constant werkt of als enzymen in grote aantallen samenwerken. 

"We weten echter dat geen van die twee noodzakelijkerwijs opgaat voor V-ATPase. Een gevolg daarvan is dat het opeens essentieel is geworden om over methoden te beschikken die het gedrag van individuele V-ATPasen meten om het gewenste effect van een geneesmiddel te kennen of te optimaliseren", zei Elefterios Kosmidis van de Kopenhaagse universiteit, de eerste auteur van de nieuwe studie. 

De methode die in deze studie is uitgewerkt, is de eerste ooit die het effect van een geneesmiddel op de energieproductie van één enkele V-ATPase-molecule kan meten. Ze kan elektrische stromen opsporen die meer dan een miljoen keer kleiner zijn dan de methode die nu nog als de 'gouden standaard' beschouwd wordt. 

De studie van het team van Københavns Universitet en collega's uit Duitsland en de VS is gepubliceerd in Nature. Dit artikel is gebaseerd op een persbericht van de Københavns Universitet.

Meest gelezen