Ontdekking over hoe kankercellen immuunrespons ontwijken leidt tot nieuwe benadering behandeling

Van kankercellen is geweten dat ze genetische chaos verspreiden. Kankercellen vermenigvuldigen zich zeer snel en als ze zich delen, kunnen DNA-segmenten en zelfs hele chromosomen verdubbeld worden, muteren of compleet verloren gaan. 

Dat wordt chromosomale instabiliteit genoemd en die instabiliteit wordt geassocieerd met de agressiviteit van kankers, zo hebben onderzoekers van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) in de VS ontdekt. 

Hoe instabieler de chromosomen zijn, hoe groter de kans dat stukjes DNA van die chromosomen terechtkomen waar ze niet thuishoren: buiten de centrale kern van de cel, ronddrijvend in het cytoplasma - het deel van de cel dat niet de kern is en dat vooral uit cytosol bestaat, een waterige vloeistof. 

Cellen interpreteren die losse stukjes DNA als aanwijzingen voor een virale invasie, wat hun inwendige alarmbellen doet afgaan en leidt tot ontsteking. Immuuncellen gaan dan naar de plaats van de tumor en pompen verdedigende chemische stoffen naar buiten. Een raadsel was waarom die immuunreactie die in gang wordt gezet door de kankercellen, niet leidt tot hun ondergang. 

"De olifant in de kamer is dat we niet echt begrepen hoe kankercellen in staat waren te overleven en zelfs te bloeien in deze ontstekingsomgeving", zei dokter Samuel Bakhoum, een onderzoeker aan het MSKCC en een lid van het Human Oncology and Pathogenesis Program. Het laboratorium van dokter Bakhoum had de leiding over het nu gepubliceerde onderzoek. 

Volgens de nieuwe studie ligt de oorzaak daarvan, voor een deel, bij een molecule die op de buitenkant van kankercellen zit. Die vernietigt de waarschuwingssignalen nog voor ze de immuuncellen in de buurt kan bereiken. 

Die bevinding helpt verklaren waarom sommige tumoren niet reageren op immuuntherapie en - minstens even belangrijk - suggereert manieren om die tumoren wel gevoelig te maken voor immuuntherapie.    

Het waarschuwingssysteem dat Bakhoum bestudeert, wordt cGAS-STING genoemd. Als DNA van een virus, of van een instabiel chromosoom van een kankercel, in het cytoplasma van een cel terechtkomt, bindt cGAS zich daaraan en vormt zo een samengestelde molecule die cGAMP genoemd wordt en die werkt als een waarschuwingssignaal. In de cel activeert dat signaal een aangeboren immuunrespons die STING heet en die het onmiddellijke probleem van een potentiële virale invasie aanpakt. 

Bovendien sijpelt veel van dat cGAMP ook uit de cel en daar doet het dienst als een waarschuwingssysteem voor de immuuncellen in de buurt. cGAMP activeert hun STING-verdediging en ontketent zo een immuunaanval op de cel die geïnfecteerd is door virussen. 

Eerder onderzoek van het labo van Bakhoum had aangetoond dat het cGAS-STING-signaal in kankercellen maakt dat die cellen bepaalde kenmerken aannemen van immuuncellen - meer bepaald het vermogen om te kruipen en te migreren - wat hun vermogen om te metastaseren bevordert. 

Dat gaf een deel van het antwoord op de vraag hoe kankercellen ontsteking kunnen overleven en daarbij ook metastase - uitzaaiing - kunnen bevorderen. Het nieuwe onderzoek toont hoe de kankercellen het hoofd kunnen bieden aan de waarschuwingssignalen die het vrijgeven van cGAS-STING in de omgeving activeren. Een schaarachtig proteïne versnippert de signalen en dat zorgt - naast het aannemen van de kenmerken van immuuncellen - voor een tweede manier waarop de kankercellen de dreiging van vernietiging door het immuunsysteem kunnen afweren. 

Het schaarachtige proteïne dat de buitenkant van kankercellen bedekt, wordt ENPP1 genoemd. Als cGAMP uit de cel geraakt, snijdt ENPP1 het aan stukken en verhindert zo dat het signaal de immuuncellen in de buurt bereikt. Tegelijk maakt dat aan stukken snijden een molecule vrij die de immuunrespons onderdrukt en die adenosine genoemd wordt, en dat onderdrukt dan weer de ontsteking. 

In een reeks experimenten in muismodellen van borst-, long- en darmkankers toonde het team aan dat ENPP1 werkt als een schakelaar voor het onderdrukken van de immuunrespons en metastase. Als men ENPP1 'aanzet', onderdrukt dat de immuunrespons en neemt de metastase toe, als men het 'afzet', maakt dat de immuunrespons mogelijk en neemt de metastase af. 

De onderzoekers keken ook naar ENPP1 in stalen van menselijke kankers, en de uitdrukking - het actief zijn-  ervan ging ook daar samen met zowel verhoogde metastase als met weerstand tegen immuuntherapie.       

Vanuit het perspectief van behandelingen bekeken is de meest opmerkelijke bevinding van de studie misschien wel de vaststelling dat het afzetten van de ENPP1-schakelaar de gevoeligheid van verschillende soorten kankers kan verhogen voor immuuntherapie-middelen die checkpointremmers genoemd worden, checkpoint inhibitors. De onderzoekers konden aantonen dat deze benadering effectief was in muismodellen van kanker.

Verschillende bedrijven - waaronder een dat gesticht is door dokter Bakhoum en een aantal collega's - ontwikkelen momenteel geneesmiddelen om ENPP1 te onderdrukken op kankercellen. 

Bakhoum zei dat het een geluk is dat ENPP1 zich op het oppervlak van kankercellen bevindt, aangezien dat er een makkelijker doelwit van maakt voor middelen die ontworpen zijn om het te blokkeren. 

Het is ook tamelijk specifiek. Aangezien de meeste andere weefsels in een gezond individu niet ontstoken zijn, hebben middelen die ENPP1 viseren voornamelijk enkel een effect op de tumoren. 

Tenslotte ondergraaft het aanpakken van ENPP1 kanker op twee verschillende manieren: "Je verhoogt tegelijkertijd de niveaus van cGAMP buiten de kankercellen, wat de STING-respons activeert in de naburige immuuncellen, terwijl je ook de productie belet van adenosine dat de immuunrespons onderdrukt. Daarmee sla je twee vliegen in een klap", zei Bakhoum. 

Het onderzoek is bijzonder snel gevorderd, zei hij nog, en als dit onderzoek binnenkort patiënten zou kunnen helpen, zou hij daar trots op zijn, gelet op het feit dat het werk pas in 2018 begonnen is. 

Dokter Bakhoum hoopt dat er binnen een jaar een fase 1 klinische test zal plaatsvinden met ENPP1-remmers. Bij zo'n fase 1 test wordt op een klein aantal mensen in eerste instantie getest of het middel veilig is. 

De studie van onderzoekers uit het Memorial Sloan Kettering Cancer Center en andere instituten en universiteiten uit de VS, Groot-Brittannië en Ierland is gepubliceerd in Cancer Discovery. Dit artikel is gebaseerd op een persbericht van MSKCC.